Это реферат, а не перевод: полный текст статьи принадлежит издателю (PNAS) и свободно доступен по ссылке в выходных данных. Перевод для семинаров выполнил Р. С. Минвалеев; по нему и по оригиналу здесь изложены дизайн, все численные результаты и ограничения работы — так, чтобы на неё можно было ссылаться, не пересказывая популярные версии.
Выходные данные: Kox M., van Eijk L. T., Zwaag J., van den Wildenberg J., Sweep F. C. G. J., van der Hoeven J. G., Pickkers P. Voluntary activation of the sympathetic nervous system and attenuation of the innate immune response in humans // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2014. — Vol. 111, № 20. — P. 7379–7384. doi:10.1073/pnas.1322174111. Медицинский центр Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды. Регистрация: ClinicalTrials.gov NCT01835457. Поддержано грантом Reumafonds.
Ключевые слова: симпатическая нервная система, адреналин, врождённый иммунитет, экспериментальная эндотоксемия, гипервентиляция, задержка дыхания, холодовое воздействие, IL-10.
Почему работа важна
Вегетативная нервная система и врождённый иммунитет считались системами, на которые нельзя повлиять произвольно. Известно, что острая активация симпатической системы ослабляет воспаление: адреналин через β2-адренорецепторы подавляет выброс провоспалительных цитокинов, а его кратковременная инфузия ограничивает продукцию цитокинов при экспериментальной эндотоксемии. До этой работы единственным свидетельством произвольного управления таким ответом было наблюдение за одним человеком — голландцем Вимом Хофом, у которого во время эндотоксемии реакция оказалась необычно мягкой по сравнению с более чем ста ранее обследованными добровольцами [2]. Авторы проверили, воспроизводится ли это у обычных людей после короткого обучения его программе — в рандомизированном контролируемом дизайне.
Дизайн исследования
Параллельное рандомизированное контролируемое исследование. Включены 30 здоровых некурящих мужчин 18–27 лет с нормальной ЭКГ и лабораторными показателями; критерии исключения — лихорадка за две недели до эксперимента, приём лекарств, любой опыт медитации, участие в прошлых исследованиях с эндотоксином. Рандомизация запечатанными конвертами: 18 человек — в группу обучения, 12 — в контроль; после обучения 12 из 18 случайным образом отобраны для эндотоксемии (запас на случай болезни). Три участника контрольной группы, получившие в один день эндотоксин из одной ампулы, дали атипично низкий ответ (пики TNF-α и IL-6 ниже половины минимума в когорте из 112 ранее обследованных) — их исключили как ошибку дозы и заменили.
| Показатель, медиана (диапазон) | Обученные, n = 12 | Контроль, n = 12 | p |
|---|---|---|---|
| Возраст, лет | 24 (19–27) | 22 (19–27) | 0,43 |
| Рост, см | 181 (172–190) | 185 (179–189) | 0,30 |
| Масса тела, кг | 75 (58–92) | 78 (65–91) | 0,25 |
| ИМТ, кг/м² | 23 (19–26) | 23 (20–27) | 0,98 |
| ЧСС, уд/мин | 60 (41–80) | 61 (40–75) | 0,88 |
| Среднее АД, мм рт. ст. | 92 (82–113) | 94 (78–105) | 0,89 |
Программа обучения (10 дней)
Обучение вели Вим Хоф и три сертифицированных им инструктора; врач и главный исследователь присутствовали на всех занятиях. Первые четыре дня — в Польше, самые интенсивные. Три компонента:
- Медитация — «медитация третьего глаза», визуализация, направленная на полное расслабление.
- Холод — стояние босиком на снегу до 30 минут, лежание с обнажённой грудью на снегу 20 минут, ежедневное погружение и плавание в ледяной воде (0–1 °C) по несколько минут, включая полные погружения; восхождение на заснеженную гору (1590 м) в шортах и обуви при −5…−12 °C (с ветром до −27 °C).
- Дыхание — два упражнения. Первое: около 30 глубоких вдохов-выдохов (гипервентиляция), затем выдох и задержка дыхания на 2–3 минуты по самочувствию, затем глубокий вдох с задержкой 10 секунд — и новый цикл. Второе: глубокие вдохи и выдохи, каждый с задержкой на 10 секунд и напряжением всех мышц тела.
Дополнительно — силовые упражнения и балансы из йоги. После возвращения участники практиковали самостоятельно по 2–3 часа в день (холод — холодные обливания) в течение 5–9 дней до дня эксперимента; накануне — заключительная тренировка с Хофом. В день эндотоксемии Хоф присутствовал и в течение трёх часов руководил выполнением техник. Контрольная группа никакого обучения не проходила.
Протокол эндотоксемии
Стандартная модель системного воспаления у человека: внутривенно 2 нг/кг очищенного липополисахарида E. coli O:113 в момент T = 0 после предварительной гидратации (1,5 л 0,9 % NaCl за час). Артериальный катетер для непрерывного контроля давления и забора крови; ЧСС, АД, частота дыхания и сатурация записывались каждые 30 секунд с часа до введения до выписки через 8 часов. Гриппоподобные симптомы (головная боль, тошнота, озноб, боль в мышцах и спине) оценивались каждые 30 минут по 6-балльной шкале Лайкерта (сумма 0–25). Обученные начинали первую дыхательную технику за 30 минут до введения эндотоксина и выполняли её до T = 1 ч, затем вторую технику до T = 2,5 ч. Катехоламины определяли ВЭЖХ, кортизол — электрохемилюминесцентным иммуноанализом, цитокины (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10) — мультиплексным анализом Luminex; IL-1β, TGF-β и лептин — ИФА. Статистика: t-критерий Стьюдента, дисперсионный анализ повторных измерений, критерий Манна—Уитни для площадей под кривой, корреляция Спирмена; значимым считали p < 0,05.
Что происходило во время дыхательной техники
У обученных циклы гипервентиляции и задержки давали выраженные сдвиги газов крови: pCO2 и бикарбонат снижались, pH поднимался до 7,75 у отдельных участников — острый респираторный алкалоз, который быстро нормализовался после прекращения техники. pO2 во время гипервентиляции резко возрастал, лактат немного повышался (клинически незначимо). На задержке сатурация падала до минимума на короткое время (около 10 секунд в конце каждого цикла). Частота сердечных сокращений и среднее артериальное давление колебались синхронно с фазами дыхания; в контроле наблюдалась типичная для эндотоксемии картина — постепенное снижение давления с компенсаторным ростом ЧСС.
Результаты
| Показатель | Контроль | Обученные | Различие / значимость |
|---|---|---|---|
| Адреналин плазмы до техники (T = −1 ч) | 0,35 ± 0,06 нмоль/л | 1,02 ± 0,22 нмоль/л | p = 0,007 |
| Адреналин во время техники (T = 0) | — | 2,08 ± 0,37 нмоль/л (у отдельных до 5,3) | сохранялся повышенным до конца техники |
| Норадреналин, дофамин | в пределах контрольного диапазона в обеих группах | различий нет | |
| Кортизол | без различий до и во время техники | у обученных нормализовался раньше | |
| TNF-α (площадь под кривой) | — | ниже на 53 % | значимо |
| IL-6 | — | ниже на 57 % | значимо |
| IL-8 | — | ниже на 51 % | значимо |
| IL-10 (противовоспалительный) | — | выше на 194 %; пик на час раньше (T = 1 ч) | значимо |
| Пик гриппоподобных симптомов | — | ниже на 56 % | значимо |
| Лихорадка | максимум +1,9 ± 0,2 °C в обеих группах | у обученных меньше и раньше нормализуется | |
| Лейкоциты | — | ранний лимфоцитоз (T = 0), затем выше нейтрофилы и моноциты | картина катехоламинового лейкоцитоза |
| Лептин исходно | 4,99 ± 0,74 нг/мл | 3,36 ± 0,55 нг/мл | тенденция, p = 0,09 |
| IL-1β, TGF-β | IL-1β ниже предела обнаружения почти у всех; TGF-β без динамики | различий нет | |
Все четыре цитокина после введения эндотоксина росли в обеих группах, но у обученных провоспалительные TNF-α, IL-6 и IL-8 были заметно ослаблены, а ответ IL-10 — усилен и сдвинут раньше. Данные — среднее ± стандартная ошибка (n = 12 в группе); для цитокинов сравнивались площади под кривой (медиана и межквартильный размах).
Корреляции у обученных
- Уровень адреналина через 30 минут после начала техники (T = 0) сильно коррелировал с ранним подъёмом IL-10 (T = 1 ч): rs = 0,82, p = 0,001. В контроле связи не было (rs = 0,18, p = 0,571).
- Ранний IL-10 обратно коррелировал с последующими пиками TNF-α (T = 1,5 ч), IL-6 и IL-8 (T = 2 ч).
- В контроле картина обратная: ранние провоспалительные цитокины положительно коррелировали с более поздним IL-10 (TNF-α T = 1 ч ↔ IL-10 T = 2 ч: rs = 0,59, p = 0,045; IL-6 T = 1,5 ч ↔ IL-10 T = 2 ч: rs = 0,60, p = 0,039) — то есть там IL-10 был ответом на воспаление, а не его тормозом.
Интерпретация авторов
Обучение и практикуемые дыхательные техники приводят к выбросу адреналина, ранней индукции противовоспалительного IL-10 и, как следствие, к ослаблению провоспалительного ответа врождённого иммунитета при экспериментальной эндотоксемии. Поскольку норадреналин, дофамин и кортизол не менялись, источник — прежде всего мозговое вещество надпочечников (главный источник адреналина в организме). Уровни адреналина у обученных превысили те, что описаны при остром стрессе прыжка с «тарзанки», который тоже подавляет продукцию цитокинов [3].
Из компонентов программы главным кандидатом авторы считают дыхание: и гипервентиляция, и гипоксия при задержке по отдельности повышают адреналин. Рост адреналина при гипервентиляции зависит от снижения бикарбоната: при инфузии бикарбоната (гипокапния и алкалоз сохраняются, бикарбонат нормален) подъёма адреналина нет — а у обученных бикарбонат во время техники был значимо ниже. Сам по себе гипокапнический алкалоз, в отличие от гиперкапнического ацидоза, противовоспалительным действием не обладает, поэтому наиболее вероятный посредник — адреналин. Вклад холода исключить нельзя: повторное охлаждение и согревание могли создать ишемическое прекондиционирование или выброс молекул опасности (DAMP) с последующей толерантностью к эндотоксину.
Ограничения, названные авторами
- Дизайн не позволяет выделить вклад конкретного компонента (дыхание, холод, медитация) и конкретного элемента дыхательной техники.
- Неизвестно, как эффект зависит от длительности обучения и как долго сохраняется после него.
- Модель — острое воспаление у здоровых молодых мужчин; переносимость результатов на пациентов с хроническими аутоиммунными заболеваниями не проверена. Хронический стресс при таких заболеваниях, напротив, может усиливать воспаление.
- Подтипы лейкоцитов (CD3, CD4, CD8, B-клетки, NK-клетки) не определялись.
- Влияние программы на иммунные показатели без эндотоксемии не оценивалось.
Что из этого следует — и что нет
Работа показывает, что здоровый человек после десяти дней обучения может произвольно поднять адреналин и смягчить острый воспалительный ответ на введённый эндотоксин — под наблюдением врачей, в день эксперимента выполняя технику три часа подряд. Она не показывает, что метод лечит какие-либо заболевания, укрепляет иммунитет «вообще» или безопасен при самостоятельной практике: гипервентиляция с последующей задержкой выключает сигнал к вдоху раньше, чем заканчивается кислород, и главный практический риск этой техники — потеря сознания, особенно в воде. Подробнее о границах доказанного — в разборе «Метод Вима Хофа: доказательства, польза и вред»; о физиологии самой техники — в статье «Метод Вима Хофа: дыхательная техника и её физиология». Форсированные дыхательные техники хатха-йоги — капалабхати и бхастрика — устроены на той же физиологии гипервентиляции, и данные этой работы помогают понять, что они делают с организмом.
Литература
- Kox M., van Eijk L. T., Zwaag J., van den Wildenberg J., Sweep F. C. G. J., van der Hoeven J. G., Pickkers P. Voluntary activation of the sympathetic nervous system and attenuation of the innate immune response in humans // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2014. — Vol. 111, № 20. — P. 7379–7384. doi:10.1073/pnas.1322174111
- Kox M. et al. The influence of concentration/meditation on autonomic nervous system activity and the innate immune response: A case study // Psychosomatic Medicine. — 2012. — Vol. 74, № 5. — P. 489–494.
- van Westerloo D. J. et al. Acute stress elicited by bungee jumping suppresses human innate immunity // Molecular Medicine. — 2011. — Vol. 17, № 3–4. — P. 180–188.
- van der Poll T., Coyle S. M., Barbosa K., Braxton C. C., Lowry S. F. Epinephrine inhibits tumor necrosis factor-alpha and potentiates interleukin 10 production during human endotoxemia // Journal of Clinical Investigation. — 1996. — Vol. 97, № 3. — P. 713–719.
- Staubli M., Vogel F., Bärtsch P., Flückiger G., Ziegler W. H. Hyperventilation-induced changes of blood cell counts depend on hypocapnia // European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology. — 1994. — Vol. 69, № 5. — P. 402–407.
- Benschop R. J., Rodriguez-Feuerhahn M., Schedlowski M. Catecholamine-induced leukocytosis: Early observations, current research, and future directions // Brain, Behavior, and Immunity. — 1996. — Vol. 10, № 2. — P. 77–91.
Перевод Р. С. Минвалеева хранится в архиве проекта (сентябрь 2026). Реферат подготовлен по нему и сверен с оригиналом; несколько технических неточностей перевода (например, «эндотелин» вместо «эндотоксин», «гипокапсия» вместо «гипокапния») исправлены по первоисточнику. Полный перевод не публикуется: статья принадлежит PNAS и распространяется как свободно читаемая, но без права на производные работы.
